概述

• 定义与流行病学：骨髓、外周血和其他器官中未成熟淋巴细胞增殖的异质性血液疾病，美国发病率1.8/10万/年，儿童常见（占儿童急性白血病75%-80%），成人占比20%；53.5%患者诊断时＜20岁，29.6%≥45岁，13.7%≥65岁。
• 危险因素：年龄＞70岁、放化疗暴露、遗传疾病（唐氏综合征、李-佛美尼综合征等）。
• 治疗进展：治愈率和生存率显著提高（儿童更明显），归功于分子遗传学、MRD检测、风险适应治疗、新靶向药物和异基因造血细胞移植（HCT）。
• 生存差异：儿童5年总生存率89%，青少年及年轻成人（AYA）61%，成人20%-40%，老年成人约20%，婴儿＜1岁无改善。
• 推荐转诊：建议患者转诊至有ALL管理经验的专业癌症中心。

诊断

临床表现与诊断标准

• 症状：疲劳、发热、盗汗、体重减轻、呼吸困难、头晕、感染、瘀伤/出血；儿童可仅表现为关节/四肢疼痛。
• 体征：20%患者有淋巴结/脾/肝肿大；胃肠道受累（腹部肿块）、颅神经受累（下巴麻木）提示成熟B细胞ALL。
• 诊断标准：骨髓淋巴母细胞≥20%；免疫表型克隆性淋巴母细胞＜20%在适当情况下也可诊断；外周血循环淋巴母细胞≥1000/μL可替代骨髓。
• 与淋巴瘤关系：WHO将ALL和淋巴母细胞淋巴瘤视为同一实体（仅疾病主要部位不同），淋巴母细胞淋巴瘤应采用ALL样方案治疗。

免疫表型分析

• 分类：前体B-ALL（儿童88%、成人75%）、成熟B-ALL（成人5%）、T-ALL（成人25%）。
• B细胞谱系：
  • 早期前B-ALL：TdT+、CD19/CD22/CD79a+、CD10-、表面Ig-；CD10-与KMT2A重排和预后不良相关。
  • 前B-ALL：胞质Ig+、CD10+。
  • 成熟B-ALL：表面Ig+、克隆性轻链+、TdT-；＞80%表达CD20。
• T细胞谱系：分为皮质/胸腺型（56%）、髓质/成熟型（21%）、早期型（23%，含ETP-ALL）；ETP-ALL特征为CD1a-/CD8-、CD5弱表达、髓系/干细胞标志物+，预后不良。

细胞遗传学和分子亚型

• 常见异常：超二倍体、ETV6::RUNX1、Ph染色体（BCR::ABL1）、KMT2A重排、TCF3::PBX1等。
• 预后相关亚型：
  • 良好预后：超二倍体、ETV6::RUNX1。
  • 不良预后：Ph阳性（无IKZF1加和无前CML为标准风险）、BCR::ABL1样（Ph样）、iAMP21、KMT2A重排、低二倍体、复杂核型、IKZF1突变、MYC重排。

检查

• 实验室检查：血常规、血生化、肝功能、DIC/肿瘤溶解综合征（TLS）检测、乙肝/丙肝/HIV评估、妊娠试验（育龄女性）、睾丸评估（男性）、生育咨询与保存。
• 影像学检查：颈/胸/腹/骨盆CT（症状性）、PET/CT（怀疑髓外受累）、头颅CT/MRI（神经系统症状）。
• 其他检查：机会性感染评估、心脏功能评估（超声心动图/MUGA）、早期移植评估与供体搜索、腰椎穿刺（评估CNS受累）。

风险分层

通用预后因素

• 年龄、白细胞（WBC）计数、免疫表型/细胞遗传学和分子亚型、中枢神经系统（CNS）疾病、诱导/巩固治疗反应。

AYA患者（15-39岁）

• 风险分层：
  • 标准风险：1-<10岁且WBC＜50×10⁹/L。
  • 高风险：其他情况（含T-ALL）。
  • 极高风险：t(9;22)、BCR::ABL1、低二倍体、Ph样、iAMP21、诱导未缓解、KMT2A重排。
• 预后差异：生物学（有利染色体异常少、不良细胞遗传学多）和社会因素（临床试验参与率低、依从性差）影响预后。

成人患者（≥40岁）

• 传统因素：年龄＞35岁、WBC计数高（B细胞系＞30×10⁹/L，T细胞系＞100×10⁹/L）。
• 细胞遗传学：
  • 不良预后：Ph阳性、t(4;11)、t(8;14)、复杂核型、低二倍体/近三倍体。
  • 良好预后：del(9p)、高超二倍体。

NCCN风险评估建议

• Ph阳性B-ALL：AYA与<65岁成人归为一类。
• Ph阴性B-ALL和T-ALL：AYA与成人分开考虑。
• 高风险判定：MRD阳性、WBC计数升高、不良细胞遗传学特征。

治疗阶段概述

诱导治疗

• 目的：清除骨髓白血病细胞，降低肿瘤负荷。
• 常用方案：长春新碱+蒽环类+糖皮质激素±L-天冬酰胺酶±环磷酰胺；如BFM/COG方案（4药）、CALGB方案（5药）。
• 药物选择：地塞米松减少CNS复发，但毒性高于泼尼松。
• 特殊方案：hyperCVAD方案（交替使用“A”（高剂量环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）和“B”（大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷））。

CNS预防和治疗

• 目的：预防CNS疾病或复发。
• 方法：颅脑照射（仅用于耐药CNS疾病）、鞘内化疗（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、皮质类固醇）、全身化疗（大剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷）。
• 分类：
  • CNS-1：脑脊液（CSF）无淋巴母细胞。
  • CNS-2：CSF WBC＜5/μL且有原始细胞。
  • CNS-3：CSF WBC≥5/μL且有原始细胞。

巩固治疗

• 目的：消除诱导后残留白血病细胞。
• 常用药物：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、长春新碱、皮质类固醇、天冬酰胺酶。

异基因造血干细胞移植（HCT）

• 适用人群：AYA和成人高危患者（如Ph样、持续MRD）。
• 建议：新诊断和复发未移植患者考虑HLA分型和骨髓移植转诊。

维持治疗

• 目的：预防复发。
• 常用方案：每日6-巯基嘌呤+每周甲氨蝶呤±每月长春新碱/泼尼松脉冲。
• 注意事项：6-巯基嘌呤生物利用度受年龄、性别、基因多态性（TPMT）影响，需根据TPMT基因型调整剂量。

靶向治疗

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）

• 适用：Ph阳性B-ALL。
• 药物选择：博舒替尼、达沙替尼、伊马替尼、尼罗替尼、波纳替尼。
• 注意事项：评估药代动力学，注意药物相互作用；波纳替尼对T315I突变有效，但血管事件风险高。

其他靶向药物

• 抗CD20单克隆抗体：用于CD20阳性B-ALL。
• 奈拉滨：用于复发/难治性T-ALL。

微小残留病（MRD）评估

定义与检测方法

• 定义：常规形态学方法检测阈值以下的白血病细胞。
• 检测方法：FDA批准的基于NGS的检测（首选）、多参数流式细胞术、实时定量PCR（RQ-PCR）、定量逆转录PCR（RT-qPCR）。
• 灵敏度：流式细胞术/PCR可检测＜0.01%骨髓单个核细胞（MNCs），NGS可检测＜0.0001% MNCs。

评估时机

• 初始诱导完成后、巩固治疗结束时；分子复发或持续低水平疾病患者可增加监测频率。

临床意义

• 儿童ALL：诱导后MRD阳性患者复发风险高10倍，MRD水平与复发相关。
• 成人ALL：诱导后MRD是复发的独立预测因素，巩固后MRD阴性患者5年无病生存（DFS）和总生存（OS）率更高。
• 治疗决策：MRD阳性提示高复发率，建议评估异基因HCT。

支持治疗

一般措施

• 止吐（避免常规用皮质类固醇）、输血（辐照血制品）、营养支持（体重减轻＞10%考虑肠内/肠外营养）、感染预防（发热性中性粒细胞减少症及时治疗）、TLS预防（水化、利尿、别嘌呤醇/拉布立酶）。

特定药物毒性管理

• 糖皮质激素：监测血糖、预防消化性溃疡；长期使用注意骨坏死（监测维生素D/钙，必要时停用）。
• 门冬酰胺酶：监测过敏反应、胰腺炎、肝毒性、凝血病；严重过敏反应永久停药。
• 英妥珠单抗（InO）：监测肝功能，预防肝静脉闭塞病（SOS）；发生SOS用去纤苷。
• 免疫治疗（blinatumomab、CAR-T）：监测细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性；CRS用托珠单抗，神经毒性用皮质类固醇。

复发/难治性疾病治疗

Ph阳性B-ALL

• 治疗选择：
  • TKI（达沙替尼、波纳替尼等）、Asciminib+达沙替尼、blinatumomab±TKI、InO±TKI、CAR-T（tisagenlecleucel、brexucabtagene autoleucel）。
  • 异基因HCT（二次CR后）。

Ph阴性B-ALL

• 首选方案：blinatumomab、InO、CAR-T（tisagenlecleucel、brexucabtagene autoleucel、obecabtagene autoleucel）。
• 其他方案：InO+mini-hyperCVD、强化HyperCVAD、氯法拉滨、MOpAD方案、Revumenib（KMT2A重排）。

T-ALL

• 治疗选择：奈拉滨、强化HyperCVAD、氯法拉滨、达雷妥尤单抗联合方案、CAR-T。

髓外疾病评估与治疗

CNS受累

• 治疗：鞘内化疗（甲氨蝶呤/阿糖胞苷/皮质类固醇）、全身化疗（大剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷）；耐药CNS疾病考虑颅脑照射。
• 预防：所有患者需接受CNS预防（诱导至维持全程）。

睾丸受累

• 诊断时未缓解者考虑双侧睾丸放疗。

指南更新要点（2025版）

• 诊断：患者转诊至专业中心；分子特征检测新增BCR::ABL1转录本大小测定；分类确定WHO和ICC ALL亚型及风险组。
• 细胞遗传学：B-ALL不良风险新增低二倍体（30-39条染色体）、近三倍体（60-78条染色体）。
• 检查：怀疑淋巴瘤累及建议PET/CT。
• 治疗：Ph+/- B-ALL、T-ALL诱导/巩固治疗页面大幅修订；监测频率调整（第1年每1-2个月）。
• 支持治疗：新增低纤维蛋白原血症处理；胰腺炎3/4级永久停用门冬酰胺酶。

缩写说明

• AYA：青少年及年轻成人；ALL：急性淋巴细胞白血病；CNS：中枢神经系统；CR：完全缓解；CRi：完全缓解伴不完全血液学恢复；DFS：无病生存；HCT：造血细胞移植；MRD：微小残留病；OS：总生存；Ph：费城染色体；TKI：酪氨酸激酶抑制剂；TLS：肿瘤溶解综合征。